作者：Nassir Ghaemi，塔夫茨大学医学院

今年2月，一项发表于《柳叶刀》的meta分析得到了业内广泛的关注及热烈的褒扬：“抗抑郁药真的有效！”包括Medscape在内的专业医学媒体也撰文分享了喜悦。医学界及精神科为何总是积极地、试图一劳永逸地说服自己：自己最喜欢的药物是有效的？深层次的原因可能在于，我们自己心里也没底。

本项研究最基本的发现，也是所有媒体稿件中反复出现的一句话是，抗抑郁药有效，因为它们都比安慰剂好。然而，媒体没有告诉你的是，得到这个结论为时尚早，而真正能带来具有临床意义获益的抗抑郁药，可能是现在已经很少用的传统三环类药物。

统计学中的秘密

要解读一项研究，背景很重要。

过去十年间，还有多项meta分析对抗抑郁药治疗抑郁症（MDD）的随机对照研究进行了探讨。这些研究均发现，抗抑郁药要么并不比安慰剂有效，或者仅有轻微的疗效优势，效应量无法转化为临床意义——若以汉密尔顿抑郁量表（HDRS）进行评估，抗抑郁药与安慰剂的疗效差异仅为2分左右。2004年的英国NICE指导意见中，具有临床意义获益的最低阈值为3分。

另一个衡量抗抑郁药真实疗效的手段为 "Cohen's d"：该指标基于标准差（SD）描述两种治疗手段的疗效差异，进而可以直接、简便地对使用不同量表的研究中的绝对获益进行评估。一般而言：

▲ Cohen's d 0-0.25：获益微弱或无获益

▲ Cohen's d 0.25-0.50：获益为轻度（mild）

▲ Cohen's d 0.50-1：获益为中至大（moderate to large ）

▲ Cohen's d ＞1：获益为巨大（huge）

按照惯例，Cohen's d≥0.5是具有临床意义的获益的标准阈值。然而，近年来的研究显示，现代抗抑郁药相比于安慰剂的总体效应量为0.31-0.32，获益为轻度，低于阈值。

研究简介

本项柳叶刀meta分析称，该研究得到了一些不同的结果——抗抑郁药真的有效。事实上，他们的结果与此前一些研究并没有太大的不同：与安慰剂相比，几乎所有的抗抑郁药并没有那么有效，至少难以带来具有临床意义的获益。

研究者报告称，分析共纳入了522项随机对照研究，涉及21种抗抑郁药，并比较了这些抗抑郁药在超过100,000名患者中相比于安慰剂的疗效。总体而言，所有抗抑郁药均比安慰剂更有效。通过使用网络meta分析，研究者得以直接及间接比较不同的治疗手段；结果显示，直接疗效值最低的抗抑郁药为瑞波西汀（比值比[OR], 1.36），疗效值最高的是三环类抗抑郁药阿米替林（OR, 2.13）。

表面上看，我们或许可以得到结论：基于上述结果，医生应该对所有抗抑郁药治疗抑郁症的疗效拥有信心，处方意愿上会向那些“更有效”的药物倾斜，并尽可能回避那些“疗效相对较差”的药物。遗憾的是，这种解读并不是事实。

本项研究积极的一面是，研究者费尽心血纳入了很多未获发表的研究，占全部研究的52%。因此，研究结果相对不容易受到偏倚的影响——药厂手里通常有很多未发表的阴性结果研究，而获得发表的研究往往有利于抗抑郁药的疗效。

消极的一面是，在这样一篇信息量很大的研究文献中，研究者并没有报告基于抑郁评定量表的绝对获益，而是使用了OR这样一种相对指标，用于比较抗抑郁药与安慰剂。一种抗抑郁药可能比安慰剂好50%（OR 1.50），既可能是汉密尔顿抑郁量表减分2分和3分的差异（微弱的、无临床意义的获益），也可能是20分和30分的差异（巨大的、具有临床意义的获益）。换言之，OR 1.50时，患者实际获得的改善到底有多少？

真实发现

事实并不在研究正文中，而是藏在研究附录的第142页。在这个庞杂的表格里，我们终于找到了我们所要的——抗抑郁药与安慰剂组在治疗前后的抑郁评定量表真实减分差异，如下表：

我们可以看到，相比于安慰剂，各种抗抑郁药的Cohen's d标准化均数差介于0.19（瑞波西汀）和0.62（阿米替林）之间；其中，阿米替林的0.62高出了0.50的阈值，提示可带来具有临床意义的显著获益，见红框处。除阿米替林外，其他药物无一达到这一标准，最接近的是氟伏沙明（Cohen's d 0.44）。

纵观表中的所有药物，10种抗抑郁药的Cohen's d小于0.30，4种抗抑郁药在0.30至0.34之间。除去两种未提供数据的药物，74%（14/19）的抗抑郁药在本次分析中并未展现出足够的疗效获益。剩下的五种抗抑郁药中，四种在0.37至0.44之间，只有一种超过了0.50的阈值。

一个更明确的结论可能是，三环类抗抑郁药较新型抗抑郁药疗效更好。这一事实也在临床实践中得到了广泛的证明。本项meta分析并没有纳入另一类传统抗抑郁药——单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）。

基于上述结果，主要结论为：相比于安慰剂，大部分抗抑郁药的疗效优势微弱，临床意义有限。只有一种抗抑郁药超过了Cohen's d 0.50的阈值，可被视为具有临床意义。

一个诚实的结论

简言之，只有去翻看该附录的第142页，才能发现本项研究的真实结果。该研究验证了此前的meta分析：相比于安慰剂，抗抑郁药对于“抑郁症”只有轻度的疗效，总体上并不能提供显著的临床获益。

这一结论提出了一个问题，即抑郁症概念的科学性，这一点被原作者完全地忽略了。我们的工作执迷于让我们相信，抗抑郁药真的“有效”；然而至少对于“抑郁症”而言，并不是这样。也许问题并不是出在药身上，而是“抑郁症”，因为抑郁症是一种高度异质性的临床综合征，作为单一诊断并不具有足够的效度。换言之，这些药的确可以在生物学层面上发挥一些作用，但我们并没有把它们用在合适的一组患者身上，来观察获益的出现。

本项研究唯一一个清晰的关键信息是：阿米替林是本次分析所纳入的抗抑郁药中疗效最好的，似乎也是唯一一个能带来具有临床意义的获益的。如果从抗抑郁药整体来考虑，不是抗抑郁药无效，就是抑郁症这个诊断无效。选一个吧。

信源：Antidepressants Work for Major Depression! Not so Fast - Medscape - Jun 13, 2018.